理解阿尔茨海默症风险增加的新线索

• 谢菲尔德大学转化神经科学研究所（SITraN）的科学家进行的新研究揭示了为什么有些人更容易患阿尔茨海默病的新见解

• 该研究揭示了最重要的风险基因载脂蛋白E（APOE）和阿尔茨海默病标志性蛋白β-淀粉样蛋白（Aβ）之间的相互作用如何影响我们患阿尔茨海默病的可能性

• 与其他基因变体相比，高风险APOE4基因使Aβ对脑细胞的损害更大，并加速其积聚

• 针对特定的APOE4-Aβ团块为潜在治疗提供了新途径

科学家们在理解为什么有些人更容易患阿尔茨海默病方面有了新的发现。

谢菲尔德大学转化神经科学研究所（SITraN）与剑桥大学英国痴呆症研究所的科学家共同进行的新研究揭示了载脂蛋白E（APOE）这一风险基因如何与β-淀粉样蛋白（Aβ）相互作用，以及这种相互作用如何影响患阿尔茨海默病的可能性。

β-淀粉样蛋白在脑组织中的积聚形成斑块是阿尔茨海默病的标志。这种积聚在出现任何症状之前的二三十年就开始了，标志着疾病最早的功能障碍迹象之一。这种积聚过程会损害脑细胞并损害其功能，导致记忆力丧失等症状。因此，阻止这种积聚过程或减轻这种积聚周围的毒性是一种潜在的治疗策略。

被称为APOE的基因是与阿尔茨海默病相关的最常见风险基因。APOE在人类中存在三种常见形式。APOE2与患阿尔茨海默病的风险降低有关。APOE3是最常见的形式，似乎不影响患病风险。然而，APOE4显著增加了患病风险。

大约每七个健康人中就有一人携带两份APOE4基因。然而，在诊断为阿尔茨海默病的患者中，每2.5名患者中就有一人携带该基因，这表明该基因对患病的实质性风险。

谢菲尔德的科学家们将阿尔茨海默病中的这两个基本事件联系起来——即遗传的APOE基因如何通过调节Aβ积聚过程与阿尔茨海默病的发展相关联。他们采用了一种创新方法，将人类皮肤细胞转化为脑细胞类型，并从携带不同版本APOE基因的患者大脑中分离出Aβ蛋白团块。他们发现，在Aβ早期积聚阶段，所有形式的APOE基因都与Aβ蛋白相互作用。然而，与其他基因变体相比，APOE4基因变体使Aβ对脑细胞的损害更大，并加速其积聚。

该研究的主要作者、谢菲尔德大学转化神经科学研究所（SITraN）的苏曼·德博士说：“我们的发现特别令人兴奋的是，我们已经确定了一个特定目标——APOE4-Aβ共聚集体或团块。通过专注于移除这些团块，我们可以减轻Aβ对脑细胞的损害，增强有毒Aβ的清除，并可能减缓其积聚。这为针对这些特定蛋白质簇的新疗法提供了可能性，为抗击阿尔茨海默病开辟了新的途径。”

最近，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种从阿尔茨海默病患者脑组织中清除淀粉样蛋白团块的不同治疗方法，为抗击这种衰弱性疾病提供了新的希望。然而，它们的效果并不显著，特别是对于携带APOE4基因的患者。其中一个原因是这些治疗通常在疾病的后期阶段进行，此时由于Aβ积聚过程，许多脑细胞已经受损。

这项研究揭示了APOE在疾病早期阶段如何影响Aβ团块形成，并表明选择性移除APOE4与之相互作用的有害Aβ团块可以减轻脑细胞损失并加速大脑中淀粉样蛋白的清除。科学家们希望未来的研究可能导致针对性疗法，特别是针对携带APOE4基因的患者，以减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。尽管这项研究仍处于早期阶段，但它代表了我们对阿尔茨海默病理解的重大进展。

德博士补充说：“这一发现解释了为什么携带特定变体的遗传APOE基因的个人患阿尔茨海默病的风险要高得多。”

“尽管载脂蛋白E（APOE）基因相关风险已被人们熟知数十年，但我们的研究揭示了APOE基因不同变异体如何具体影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，从而影响患病几率的具体机制。”

这项发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的研究是与剑桥大学、华盛顿大学医学院和东芬兰大学合作进行的。