上皮癌发展的关键驱动因素已被发现

身体内的正常细胞是如何发展成具有攻击性的癌细胞的？根据中心肿瘤模型，癌症是在一个进化过程中发展的。当癌症基因中的随机分布突变在单个细胞中积累时，这会逐渐扰乱细胞分裂和其他细胞特性，直到控制程序失控。因此，这些细胞比其邻近细胞增殖得更快，导致不受控制的增殖——即所谓的突变细胞的克隆性扩增。在表观上看似正常的组织中出现的克隆性扩增阶段是肿瘤发生的两个关键阶段中的第一个。

独特的基因程序驱动癌症发展

苏黎世大学（UZH）再生医学研究所（IREM）的阿塔曼·森多尔领导的一个国际研究团队发现，一个独特的信号传导程序不仅作为人类上皮组织（如皮肤、食道、膀胱或结肠的粘膜）中克隆性扩增的一般驱动力。它还促进细胞对肿瘤起始的易感性，并足以介导表皮干细胞的侵袭性特性。森多尔补充道：“我们的结果表明，TNF-α信号传导程序在肿瘤发生的关键阶段，作为将正常上皮细胞转化为恶性癌细胞的主要驱动力。”

克隆性扩增传统上被认为是癌症的前兆。突变的细胞克隆可以占据组织的大部分区域，有效地重塑整个器官。然而，最近的研究揭示了一个更复杂的图景：克隆性扩增在衰老的人类上皮组织中惊人地频繁。事实上，人类上皮组织是由源自单个上皮细胞的细胞群占据的区域组成的马赛克图案。但克隆性扩增并不总是有害的。有时它们甚至有助于防止肿瘤。

在整个上皮组织中分析了150个癌症基因

为了阐明为什么只有某些上皮细胞克隆最终会转变为恶性肿瘤，研究人员详细研究了上皮癌——如鳞状细胞癌，这是第二常见的恶性皮肤肿瘤。他们开发了一种单细胞CRISPR技术，使他们能够以单细胞精度记录整个上皮组织中的克隆性扩增。这是同类研究中规模最大的体内研究，提供了关于癌症基因突变如何改变细胞行为的系统性见解。森多尔说：“我们重点关注上皮肿瘤中最常突变的150个癌症基因，并通过分析每种细胞类型中克隆性扩增和癌症形成过程中所有活性基因的命运来追踪它们。”

研究团队发现了一个独特的TNF-α（肿瘤坏死因子α）程序，这是一个在炎症和细胞通讯中起关键作用的信号传导途径。在正常上皮组织的克隆性扩增过程中，TNF-α信号由涉及免疫细胞（如巨噬细胞）的周围环境提供，并帮助增殖积累了癌症基因突变的细胞。一旦这些细胞积累了过多的驱动突变，它们的恶性转化就会开始——肿瘤就会形成。“有趣的是，在癌症形成过程中，一些癌细胞开始自行产生TNF-α，这促进了向周围组织的侵袭，这是肿瘤发生的第二个关键步骤，”博士后研究员、该研究的主要作者彼得·伦茨解释说。

早期检测和潜在治疗的新可能性

研究人员表示，了解正常组织和肿瘤中克隆性扩增的差异和相似性可能会为这些肿瘤类型的早期检测、预防和治疗提供新策略。“我们的研究结果表明，针对TNF-α信号传导的癌症特异性分支可能为上皮癌患者提供一条有前景的治疗途径，”森多尔强调说。此外，独特的TNF-α信号传导也与肿瘤的侵袭性相关：癌症特异性基因程序越活跃，患者的生存率就越短。因此，这些发现为评估上皮癌患者的预后提供了一个潜在的生物标志物。