新药发现技术或将开启海洋化合物宝库

加州大学圣地亚哥分校的斯克里普斯海洋研究所和斯卡格斯药学院与药学科学系的研究人员开发了一种新方法，用于在海洋中搜寻可能成为未来药物和产品的新型化合物。

该方法在6月19日发表在《自然通讯》上的一篇论文中进行了描述，该方法直接从海洋中捕获化学化合物，并可能使研究人员更充分地利用世界海洋的生物化学潜力，为人类带来福祉。

这种新技术已经帮助发现了几种新型化合物，其中一种显示出对癌细胞具有潜在的活性，并可能对心肌功能产生有益影响。

“特别令人兴奋的是，我们在一个部署点就发现了这些新型化合物，”斯克里普斯海洋研究所微生物学家、该研究的共同作者保罗·詹森表示，该研究由美国国家卫生研究院资助。“这暗示了我们的海洋中还有大量等待发现的化学多样性。”

随着耐药细菌的增加和新抗生素及其他药物的发现速度放缓，这一创新恰逢其时。通过提供以前未探索的化学空间，新方法可以扩展和加速药物发现工作，并导致各种疾病的新治疗方法。除了药物和产品之外，该方法还可以用于更好地理解海洋环境的复杂化学性质，包括由这些化合物介导的生态相互作用。

“海洋仍然是潜在新药物的一个巨大未开发资源，”该研究的共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学院与药学科学系以及化学与生物化学系联合任命的化学家塔德乌什·莫林斯基表示。“这种新方法大大提高了我们识别可能成为救命疗法的海洋化合物的能力。”

该研究描述了一种称为小分子原位树脂捕获（SMIRC）的技术，并测试了其在天然产物发现中的潜力。该方法涉及将装满小孔树脂珠的网状袋放入海洋中，然后回收这些珠子以查看它们捕获了什么。任何附着在珠子上的化合物都可以随后进行所需性质的测试。如果给定的化合物显示出希望，研究人员将开始确定其化学结构，找出产生该化合物的微生物，然后在实验室中培养这些微生物以收获这些微生物及其产生的任何其他化合物。

SMIRC的创新之处在于它颠覆了研究人员所谓的微生物天然产物发现的传统方法。传统方法涉及首先培养微生物，然后尝试确定它们是否在实验室中产生潜在的治疗性化合物——这需要大量的时间和努力，且结果不确定。

这种技术从化合物本身开始。这使得研究人员能够在确定哪些微生物产生这些化合物以及如何在实验室中培养这些生物体之前，有效地筛选大量化合物以寻找有用的性质。此外，现代基因分析表明，许多科学界已熟知的微生物具有产生科学家无法在实验室中诱导其产生的化合物的遗传潜力。直接从生物体的自然栖息地捕获化合物可以帮助避免这一瓶颈，该瓶颈限制了产品发现到微生物在实验室中能够产生的范围。

“当我们在实验室中培养一个生物体时，它们不一定会在没有适当刺激的情况下产生我们想要它们产生的东西，”詹森说。“这给我们带来了困难，并限制了我们发现的化合物。相反，我们想要前往这些微生物生活的海洋，看看它们在自然环境中会产生什么。”

詹森说，他和他的合著者在遇到类似多孔树脂被用于海洋中以监测有害藻类水华（如神经毒素藻毒素）期间产生的化合物后，受到了启发而开发了SMIRC。

“我们想知道是否可以使用类似的树脂来捕获尽可能广泛的海洋化合物，”詹森说。“答案是肯定的。仅从一个部署点，我们就带回了大量看似新型分子的丰富资源。”

为了测试该方法，研究人员在圣地亚哥附近的各种海洋环境中部署了装有树脂珠子的12英寸圆盘，树脂珠子被夹在细网之间，包括海草草地和岩石礁。

接下来，他们确定了树脂捕获的化合物，并对这些化合物进行了潜在的抗生素活性初步筛选测试。对于显示出抗生素潜力的化合物，研究小组检查了公共数据库，以了解这些化学物质是否已知。研究人员纯化和分离了任何新化合物，以便确定这些化合物的化学结构。

然后，研究小组与加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的合作者一起进行了更广泛的生物测试，包括新化合物对癌细胞的影响、它们对从干细胞中生长出的心脏细胞跳动的影响，以及这些化合物是否抑制了病毒感染中涉及的各种酶。最后，研究人员对从化合物采集地点获取的DNA进行了基因分析，作为确定其微观来源的第一步。

研究人员与莫林斯基合作，发现了一种新化合物，他们将其命名为cabrillostatin，以纪念发现该化合物的卡布里洛州立海洋保护区。这种新物质显示出有前景的生物活性，包括对癌细胞和心脏肌肉功能的影响。从树脂初步部署中分离出的其他十种化合物也似乎是科学界的新发现。

“这项研究表明，实际上可以直接从它们产生的环境中分离并完全表征先前未知的自然产物，”斯克里普斯研究所的研究人员兼本研究的第一作者亚历山大·博格达诺夫说。

随着研究团队继续完善这项技术，他们希望在全球更多地方部署SMIRC。今年夏天晚些时候，研究人员计划从洛马角的潮间带或拉霍亚附近的海藻林中收集化合物。

该研究基于斯克里普斯海洋生物技术和生物医学中心领导的海洋天然产物研究。延森也是发现具有抗癌特性的深海微生物的团队的一员。这种被称为salinosporamide A的化合物已经作为脑癌胶质母细胞瘤的潜在治疗方法进行了临床试验。