旧激素的新用途使治疗某种肝病的首款药物问世

脂肪肝病发生在人体开始在肝脏中储存脂肪时，这可能会损害该器官。一些脂肪肝病是由过度饮酒引起的。然而，三分之一的美国人患有与代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD），这通常与肥胖和糖尿病有关。MASLD现已成为全球最常见的肝病。

MASLD的一种严重形式被称为与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）。据估计，全球多达2.5亿人患有某种形式的MASH。如果不进行治疗，许多患者将发展为肝硬化，即健康细胞被瘢痕组织取代。肝硬化造成的损害是不可逆的，唯一的治疗方法是肝移植。

此前，MASH的唯一治疗方案是饮食和运动，但在2024年3月，美国食品和药物管理局批准了Resmetirom（一种类似甲状腺激素的药物）用于治疗MASH。杜克-新加坡国立大学医学院心血管和代谢障碍项目教授、杜克大学医学院医学部Paul M. Yen博士的实验室基于其对甲状腺激素和MASH的研究，为该疗法提供了大量临床前和临床证据。这种药物选择性地作用于肝脏，作用于特定的甲状腺激素受体，以减少对心脏和骨骼的副作用。

“我们对最近批准的类甲状腺激素Resmetirom用于治疗MASH感到兴奋，”Yen说。“与甲状腺激素类似，Resmetirom将减缓或逆转部分患者的肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化。它为患有晚期MASH并接近肝硬化的患者带来了希望，因为它可能能够预防或延缓肝硬化的发生以及肝移植的需要。”

MASH患者无法代谢脂肪，因此脂肪在肝脏中不受控制地积累。当肝脏中多余的脂肪无法被清除时，它会导致炎症和瘢痕形成。

Yen及其团队与医学院营养学杰出教授Chris Newgard博士合作，于2012年首次发现甲状腺激素可以刺激脂肪清除过程，减缓脂肪积累和肝脏损伤。

进一步的研究有助于阐明调节这一过程的细胞机制。Yen的团队发现，甲状腺激素通过刺激线粒体的产生和分解以及消除肝脏中引起炎症的复合物来增强脂肪酸代谢。他们还发现，甲状腺激素可以在一种饮食性MASH小鼠模型中逆转炎症和纤维化，这些小鼠被喂食西方饮食和果糖。

Yen的团队领导了第一项临床研究，表明甲状腺激素可以通过减少新加坡糖尿病男性的脂肪肝来逆转MASLD。

目前，Yen的实验室正致力于确定甲状腺激素是否能在糖尿病和肥胖期间对其他经历炎症和纤维化的组织（如心脏、肌肉和肾脏）产生有益影响。他们还在研究甲状腺激素对免疫系统中细胞的影响，以查看是否存在超出肝细胞的有益效果。

虽然Yen及其团队在为患者带来MASH新治疗方法方面发挥了重要作用，但仍有大量工作要做，以便能够治疗全球更多患者。许多患者，特别是发展中国家的患者，无法承担MASH新药的经济负担。“我相信，低剂量甲状腺激素也可能对MASH有效，正如我们在小鼠研究和一项脂肪肝试点临床研究中看到的那样，”Yen说。“这将为发展中国家患有MASH的患者提供一种更便宜的选择。”

Yen目前正在与非政府组织和赞助商寻找资助机会，以尝试进行此类临床研究。