超越基因组

人类基因组计划改变了一切。人类DNA全序列图谱成为了无数发现的起点，从疾病基因到人类进化方式等。

但DNA测序只是其中一部分。基因活性的长期可遗传变化（即每个基因何时如何开启或关闭）从根本上塑造了我们的生物学特性，触发了许多疾病，并决定了我们的衰老速度。虽然这些变化会受到环境的影响，但它们也会像一种生物记忆一样代代相传，科学家们才刚刚开始解开这一谜团。

这些可遗传变化构成了“表观基因组”——DNA修饰的持续模式，不会改变潜在的基因序列。

现在，在人类基因组计划提出二十年之后，犹他大学健康科学团队在内科研究副教授Deborah Neklason的带领下，启动了一项雄心勃勃的新项目，即绘制人类全基因组的表观遗传变化图谱。凭借W. M. Keck Foundation提供的新资助150万美元，以及在绘制人类基因组首图时参与过的众多家庭的帮助，该团队旨在发现基因活性模式的遗传方式，追踪人们随着年龄增长DNA如何修饰，并开发出人类表观遗传变异综合图谱，这将为未来研究提供宝贵的比较基准。

探索未知领域

Spencer Fox Eccles医学院人类遗传学和生物医学信息学教授兼该项目联合首席研究员Aaron Quinlan表示，由于技术尚未到位，之前从未进行过这种规模的表观遗传学项目。

“可以把基因组想象成美国的整个州际公路系统，”Quinlan说，“直到最近，现有的技术只允许我们研究州际公路出口。”

但他继续介绍，研究测试的新进展可以检测基因组大片区域的DNA化学修饰。“我们将研究每一寸。”

该团队尤其感兴趣于探索基因活性如何随着人们年龄的增长而变化。在这方面，犹他州一些家族为几代人的人类遗传学研究做出了巨大贡献，是一大助力。在某些情况下，该团队能够比较同一人在相隔40年的三个时间点上的DNA修饰情况——这是了解健康衰老生物学的宝贵资源。

由于参与的家庭数量众多且普遍健康，科学团队将能够确定表观遗传变异的“正常”水平，为未来研究疾病中表观遗传学变化提供重要的比较基准。他们还将整合犹他州人口数据库（UPDB）提供的25年电子健康记录，将DNA修饰与健康状况进行对照。

内科教授、Huntsman癌症研究所研究员、UPDB主任兼该项目首席研究员Nicola Camp表示：“这项新资助研究的一大优势在于，它将整合多种独特资源来回答以前无法解决的问题。”

“我们将从这些神奇的家庭出发，到最先进的遗传学和表观遗传学，再到最丰富、最深入的纵向健康史，”Camp说，“我们将生成的数据让我惊叹不已。”

改写风险

通过研究多代家族，研究人员还能够更清楚地了解哪些变化是遗传的，哪些不是。精子和卵子融合时，DNA修饰本身会被清除，但会以有时代代相传的模式重新出现。其中一些模式可能是由DNA序列本身潜在的变异引起的；其他则是由环境因素触发的。

DNA修饰如何和何时遗传在很大程度上尚不清楚。“人们才刚刚开始窥见这一点，”犹他基因组计划主任Neklason说。但通过比较参与家庭中的遗传和表观遗传信息，研究团队希望揭开这一谜团。

而且，由于表观遗传变化理论上会受到环境的影响，因此也可以对其进行调控以改善健康状况，这一点很有趣。

“如果我们能改变DNA在基因中的表达方式，那就实际上为我们提供了一个全新的机会，去思考如何改变某人的疾病和健康风险概况，”坎普说。正确的表观遗传学变化有可能逆转某人遗传的疾病风险。

内克拉森相信，研究团队各具特色且互为补充的技能组合——内克拉森的遗传学专长、坎普的流行病学知识和昆兰的计算技能——将是项目成功的关键。

“最酷的部分在于，我们团队汇集了完全不同的视角，这将真正推动这项工作的进展，”内克拉森说。“我非常相信这能产生巨大的影响。”