“切断”CD8+ T细胞和调节性T细胞之间的“联系”，能加强免疫检查点疗法

2024年6月10日，加利福尼亚州尔湾市——利用PD-1阻断的检查点免疫疗法已成为转移性黑色素瘤的标准疗法。虽然该疗法在40%的患者中有效，但其余60%的患者会产生耐药性，导致肿瘤复发。由加利福尼亚大学尔湾分校领导的一个多学科研究团队发现了一种新策略，该策略通过靶向肿瘤内免疫细胞之间的通讯，可以增强这种疗法的治疗效果。

在今日发表于权威期刊《Cancer Cell》网络版的一项研究中，研究人员证明，虽然PD-1阻断可激活CD8+ T细胞中的强大抗肿瘤反应，但它也会促进T调节细胞的积聚，从而降低针对肿瘤的免疫反应。这些相互竞争信号的激活——一组对抗肿瘤，另一组抑制免疫系统——很可能是提供有效癌症治疗的一个重大挑战。

“我们的最新研究表明，被PD-1阻断激活以靶向黑色素瘤的CD8+ T细胞还与T调节细胞相互作用，随后减弱了针对肿瘤的免疫反应，”通讯作者、加利福尼亚大学尔湾分校生理学与生物物理学助理教授Francesco Marangoni说。“我们分析了CD8+ T细胞和T调节细胞之间复杂的通讯动态，这类似于通过电缆连接的两部固定电话。如果我们切断电缆，CD8+ T细胞将无法‘呼叫’T调节细胞并指示其抑制对癌症的免疫反应。”

团队成员关注肿瘤中CD8+ T细胞和T调节细胞之间的通讯机制，并发现了一种名为ICOS的分子在T细胞激活中起着关键作用。他们发现，通过中和ICOS和PD-1，CD8+ T细胞增加了对肿瘤的活性，但不再刺激T调节细胞。

“我们的工作有助于找出一些接受检查点阻断治疗的患者对其产生耐药性的原因，”第一作者Shannon Geels说，她是加利福尼亚大学尔湾分校生理学与生物物理学系的研究生研究员。“我们发现，细胞之间的通讯可能导致免疫疗法失败，我们可以通过中断免疫细胞之间交换的特定信息来提高疗效。”

这项研究的下一阶段涉及了解肿瘤中各种细胞类型之间的复杂通讯网络。

“我们认为不止有一根‘电话电缆’可以切断，”Marangoni说。“我们的发现为增加我们对肿瘤内所有细胞类型之间通讯的理解提供了一条有前途的途径。这将使我们能够识别出阻碍由PD-1阻断刺激的CD8+ T细胞充分发挥潜力的信息，从而最大限度地造福患者。”

其他加利福尼亚大学尔湾分校团队成员包括生理学与生物物理学、生物化学、皮肤病学和发育与细胞生物学系、免疫学研究所、复杂生物系统中心和国家科学基金会-西蒙斯多尺度细胞命运研究中心的教职工和研究生；以及圣莫尼卡圣约翰癌症研究所、阿拉巴马大学伯明翰分校和马萨诸塞州总医院及哈佛医学院的教职工。

这项工作得到了包括 Chao Family Comprehensive Cancer Center、美国国家科学基金会、美国国防部和美国国立卫生研究院在内的机构提供的试点资助。