由加州大学尔湾分校领衔的团队揭示了TREM2基因突变如何影响晚发性阿尔茨海默病

2024年8月6日，加利福尼亚州尔湾市——由加利福尼亚大学尔湾分校领导的研究人员发现了TREM2 R47H基因突变是如何导致大脑某些区域形成与迟发性阿尔茨海默病相关的异常蛋白质团块（称为β-淀粉样蛋白斑块）的。研究团队利用单细胞Merfish空间转录组技术，能够在多个大脑皮质和皮质下区域描绘出这种突变的影响，从而在单细胞水平上提供了首类见解。

这项研究最近在线发表在《分子精神病学》杂志上，比较了正常小鼠和经历类似阿尔茨海默病患者变化的特殊小鼠模型的大脑。

研究结果显示，TREM2突变导致涉及记忆、推理和言语等高级功能的大脑不同部位的β-淀粉样蛋白斑块积聚模式不同。它还影响了斑块附近的某些细胞类型及其基因表达。

“患有不同遗传风险因素的个体阿尔茨海默病的进展各不相同，”首席研究员、加利福尼亚大学尔湾分校解剖学和神经生物学系主任兼校园神经回路映射中心主任项敏许教授说，“通过对已知的突变进行描绘，我们可以在认知衰退开始之前开发早期、个性化的治疗方法。”

团队成员使用称为Merfish的特殊技术分析了19个小鼠大脑区域和40多万个细胞，观察它们如何受到与阿尔茨海默病相关的突变的影响。他们检查了基因的表达模式，从而深入了解了它们的调控方式、对细胞功能的贡献以及对刺激的反应。他们的分析显示，像TREM2 R47H这样的不同突变会导致小胶质细胞和星形胶质细胞对炎症的反应方式发生变化，以及神经元如何沟通和支持大脑健康。

“早期干预是预防严重认知衰退的关键。这是第一项如此详细观察整个大脑的研究，使我们能够更深入地了解TREM2 R47H突变如何影响特定细胞类型的基因表达，”项敏许说，“这些见解有助于开发针对这些变化的靶向疗法，并推动制定有助于预防或减缓阿尔茨海默病进展的早期干预策略。”

该研究团队由加利福尼亚大学尔湾分校解剖学和神经生物学系的Kevin G. Johnston（最近为博士后研究员）和副研究员Zhiqun Tan领导。其他成员包括加利福尼亚大学尔湾分校神经生物学与行为学系的Kim Green教授兼副主任和研究生Kristine Minh Tran；发育与细胞生物学系教授Grant Macgregor；统计学系教授Zhaoxia Yu；生物医学工程研究生研究员Bereket Berackey。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的认知科学副教授Eran A. Mukamel和医学博士-哲学博士候选人Alon Gelber也参与了这项研究。

本研究得到了美国国家卫生研究院R01 AG082127、U01 AG076791、R01 AG067153、U54 AG054349和RF 1 AG065675等基金以及国家耳聋和其他交流障碍研究所T32 DC 010755基金的资助。