真菌如何逃避抗真菌治疗

每年，全球有超过200万人受到危及生命的侵袭性真菌感染的影响。即使患者接受治疗，这些感染的死亡率也很高。

烟曲霉是免疫系统低下人群中侵袭性真菌感染最常见的原因，每年在全球范围内导致约10万人死亡。治疗效果不佳的原因是治疗失败和真菌对现有药物的耐药性。

密歇根州立大学研究人员领导的一项新的多机构研究揭示了真菌如何适应并重构其细胞壁，从而有效地阻止现有抗真菌药物的作用。这一新发现为制定更有效的抗真菌药物使用策略提供了机会。研究结果于7月31日发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

“为了改善抗真菌药物的使用并开发新药，我们需要了解目标，”密歇根州立大学化学系首任卡尔·H·布鲁贝克 (Carl H. Brubaker Jr.) 杰出副教授兼该研究的主要作者王铎（Tuo Wang）说。“但这并不容易，因为细胞壁非常复杂。”

该研究还被选为该期刊《编辑精选》（Editors' Highlights）之一，是《自然通讯》近期在微生物学和传染病领域发表的50篇最佳论文之一。

王铎及其团队相信，他们的工作为制药公司适应或结合现有抗真菌药物以克服其先前限制奠定了基础。

细胞重塑

抗真菌药物靶向真菌细胞壁中的分子，这是一种既灵活又坚硬的外层，为细胞提供保护。通过破坏这种保护结构，药物可以杀死真菌细胞以控制真菌感染。

抗真菌药物中最新的一类——棘白菌素（echinocandins），靶向细胞壁中的关键构建块，即β-葡聚糖。这种攻击应该是有效的，但真菌是非凡的生物，已经进化出生存策略来重建和加强细胞壁的结构。

在他们的新报告中，王铎及其同事确定了在暴露于棘白菌素后细胞壁的逐原子配置。为此，他们使用了生化分析和最先进的成像技术，包括固态核磁共振、动态核极化、透射电子显微镜和原子力显微镜。

密歇根州立大学科学家领导的研究，通过生化分析、最先进的成像技术和计算机模拟，揭示了真菌如何重塑其细胞壁以对抗抗真菌药物。图片来源：Dickwella Widange等人改编自《自然通讯》（2024）。

然后，他们将这些结果分享给了密歇根州立大学能源部植物研究实验室（MSU-Department of Energy Plant Research Laboratory，简称PRL）的团队。PRL团队开发了分子动力学模拟，以说明真菌细胞壁在数小时到数天内发生的纳米级变化。

“核磁共振告诉我们物质在反应，但没有图像，”PRL助理教授乔希·维尔马斯（Josh Vermaas）说。他还隶属于密歇根州立大学生物化学与分子生物学系和分子植物科学项目。

维尔马斯是该研究的合著者之一，他与PRL的研究员代帕扬·萨尔卡（Daipayan Sarkar）一起完成了研究中的模拟部分。

“我们创建了分子在纳米级聚集的视觉效果吸引人的图片，模拟了我们原本无法获得的分子细节，”维尔马斯说。

研究团队发现，当暴露于棘白菌素时，真菌通过对其细胞壁成分的结构和组织进行特定改变来提高其生存机会。特别是，随着β-葡聚糖浓度的下降，真菌会迅速增加不同但相关分子的存在，以再生和保持细胞壁的完整性。

此外，半乳糖甘露聚糖和半乳糖胺半乳糖等多糖结构也被重新排列，以增强膜中聚合物网络的刚性和疏水性。

“我们发现超分子组装已经完全重新排列，”王铎说。“这种动态变化在化学和纳米尺度上同时进行，使细胞壁更加坚固且柔韧，确保在压力下生存。”

真菌对药物的反应不仅增强了细胞壁的强度和韧性，这种新的结构还在许多情况下消除了药物靶点。这使得药物无法有效阻止真菌的传播。

“生物学真是奇妙，”维尔马斯说。“进化压力允许这种机制的发展，但天啊。真菌是如何想出这一点的？”

真菌孢子在环境中无处不在，但健康人的免疫系统可以清除体内的孢子。然而，免疫系统受损的人容易感染孢子。这意味着，例如，正在接受癌症治疗、器官移植或患有其他疾病（包括艾滋病和新冠肺炎）的人将更难清除这些入侵者。

在体内，真菌在肺部定植，并发送称为菌丝的长而分支的结构深入肺组织。虽然药物或手术可以缓解感染，但一旦感染形成，几乎不可能消除。

目前市场上只有四种抗真菌药物，每种都受到进化真菌障碍的限制，如本研究中确定的那种。这就是为什么现在比以往任何时候都更需要有效的抗真菌药物，王说。

“我们正在做基础科学研究，”王说。“现在我们了解了真菌是如何在抗真菌治疗中存活的，这一知识将有助于开发新药。”

本研究还得到了密歇根州立大学伊莎·高塔姆和石友丁、国家高磁场实验室弗雷德里克·门廷克-维吉尔、太平洋西北国家实验室安德鲁·利普顿、巴黎城市大学蒂埃里·方丹、克里特大学让-保罗·拉特格和路易斯安那州立大学健康科学中心平王的贡献。