肺类器官揭开秘密：病原体如何感染人类肺组织

今年早些时候，世界卫生组织公布了一份包含全球十二种最危险、对多种抗生素产生耐药性并对人类健康构成严重威胁的细菌病原体的名单。这份名单中包括铜绿假单胞菌，这是一种令人畏惧的院内感染病原体，会导致严重且危及生命的肺炎。这种病原体对免疫功能低下的患者和接受机械通气的患者尤其具有威胁性，死亡率高达50%。

肺部屏障可被穿透

由巴塞尔大学生物中心Urs Jenal教授领导的研究团队现已利用来自人类干细胞的实验室培育肺微组织，对感染过程有了新的见解。在《自然微生物学》杂志上，他们描述了铜绿假单胞菌如何突破肺组织的顶层并侵入更深区域。这项研究是国家研究能力中心（NCCR）“AntiResist”项目的一部分。

我们的肺部被一层紧密的细胞层覆盖，这层细胞保护着肺部更深层的组织。表面覆盖着粘液，可以捕获微生物等颗粒，并由专门的细胞从气道中清除。这一层作为一道几乎不可穿透的有效屏障，防止病原体入侵。然而，铜绿假单胞菌找到了突破这道屏障的方法。但直到现在，病原体如何穿越组织屏障仍然是个谜。

肺类器官为人类感染提供新见解

“我们已经培育出能够真实模拟患者体内感染过程的人类肺微组织，”Jenal解释说。“这些肺模型使我们能够揭示病原体的感染策略。它利用产生粘液的杯状细胞作为特洛伊木马来入侵并穿越屏障组织。通过靶向仅占肺粘膜一小部分的杯状细胞，细菌可以突破防线并打开大门。”

这种病原体拥有一系列被称为分泌系统的致病因子，专门攻击并侵入杯状细胞，在细胞内复制并最终杀死它们。死细胞的破裂导致组织层出现裂口，使保护性屏障变得容易渗透。病原体利用这一弱点迅速定殖于裂口部位并扩散到更深层的组织区域。

用于监测细菌的新传感器

科学家利用人类肺类器官阐明了铜绿假单胞菌复杂的感染策略。然而，病原体在感染过程中如何调整其行为仍不清楚。例如，它们必须首先具有移动性以在组织表面传播，然后在接触时迅速粘附于肺细胞，并随后激活其致病因子。已知细菌能够通过小分子信号分子迅速改变其行为。然而，直到现在，研究这些相关性的技术尚未出现。

Jenal的团队现已开发出一种生物传感器，用于测量和追踪单个细菌中的小分子信号分子c-di-GMP。该方法最近在《自然通讯》上发表。“这是一项技术突破，”Jenal说。“现在我们可以实时并以高分辨率监测这种信号分子在感染过程中的调控方式，以及它如何控制病原体的致病性。我们现在可以详细了解单个细菌细胞在何时何地激活特定程序以调节其行为。这种方法使我们能够更详细地研究肺部感染。”

器官模型模拟患者状况

“得益于人类肺类器官的发展，我们现在对人类组织中以及可能在患者体内病原体的行为有了更好的理解，”Jenal强调说。“这使我们离NCCR AntiResist的目标更近了一步。”人类肺和其他器官（如膀胱）的类器官使研究人员能够在组织中研究抗生素的效果，例如确定在治疗过程中细菌在哪里以及如何存活。未来，这种器官模型在开发新的有效病原体对抗策略中将不可或缺。