新方法几分钟内追踪迷幻剂对神经元的影响

加州大学戴维斯分校的研究人员开发了一种快速、无创的工具，用于追踪迷幻药物在大脑中激活的神经元和生物分子。这种基于蛋白质的工具被称为Ca²⁺激活的Split-TurboID，或CaST，相关研究发表在《自然·方法》上。

随着迷幻药物启发的化合物在治疗包括抑郁症、创伤后应激障碍和药物使用障碍在内的脑疾病方面的价值日益受到关注，迷幻化合物如LSD、DMT和裸盖菇素促进了大脑前额叶皮层神经元及其连接的生长和增强。这一新工具有望帮助科学家解锁迷幻疗法对脑疾病患者的益处。

“重要的是要考虑这些迷幻药物作用的细胞机制，”加州大学戴维斯分校神经科学中心和医学院神经病学助理教授、加州大学戴维斯分校迷幻药物与神经治疗学研究所的附属研究员克里斯蒂娜·金说。“它们是什么？一旦我们知道了这一点，我们就可以设计出靶向相同机制但副作用更少的不同变体。”

这项研究为科学家提供了一种新技术，可用于逐步追踪这些化合物有益神经可塑性效应的分子信号过程。此外，CaST在极短的时间内完成了细胞标记的任务，仅需10到30分钟，而其他标记方法通常需要数小时。

“我们在实验室中设计了这些蛋白质，可以将其包装成DNA，然后放入无害的腺相关病毒中，”金说。“一旦我们将CaST工具和这些蛋白质传递到神经元中，它们就会在细胞内孵育并开始表达。”

这项研究是与迷幻药物与神经治疗学研究所的创始人兼主任、化学与生物化学系和分子医学系教授大卫·奥尔森合作进行的。

大脑的快照

CaST工具利用细胞内钙浓度的变化，这是追踪神经元活动的几乎通用的标志物。当神经元活动增强时，它们会表现出高水平的钙。CaST利用这一线索用称为生物素的小生物分子标记细胞。

在这项研究中，金和她的同事给小鼠注射了迷幻剂裸盖菇素。然后，他们使用CaST与生物素联合来识别前额叶皮层中钙含量增加的神经元。前额叶皮层是许多脑疾病影响的区域，也是迷幻药物促进神经元生长和增强的区域。

研究人员还监测了小鼠的头部抽搐反应。头部抽搐反应是迷幻药引起幻觉的主要行为相关因素。

“CaST的一个优点是它可以在自由活动的动物身上使用，”金说，她指出其他细胞标记技术需要稳定小鼠的头部才能进行成像。“生物素也是一种很好的标记底物，因为有许多现成的商业工具可以通过简单的染色和成像方法来报告生物素是否存在。”

这一概念验证实验为金所称的由裸盖菇素激活的前额叶皮层区域的“相机快照”提供了依据。

下一步

金和她的同事目前正在研究使用CaST工具实现全脑细胞标记的方法。此外，他们还在探索如何丰富迷幻药物影响下的神经元产生的单个蛋白质的特征。

“我们可以将这些样本送到加州大学戴维斯分校蛋白质组学核心设施，他们可以为我们提供我们所识别的所有蛋白质的无偏图片，”金说。“我们想要检查它们的全部内容，包括它们表达的蛋白质、表达的基因，并尝试查看裸盖菇素处理动物与对照动物或疾病动物模型之间的差异。”

研究目标是确定迷幻药物如何改善脑疾病患者的细胞特征，阐明其治疗效果的逐步细胞过程。

金表示有兴趣与奥尔森的实验室合作进行未来的实验，使用CaST工具比较迷幻药物和非致幻神经治疗剂诱导的神经元活动。

“CaST将成为研究这些神经治疗药物作用机制的重要工具，”Kim说。

该研究的其他加州大学戴维斯分校的作者包括主要作者Run Zhang和Maribel Anguiano，以及Isak K. Aarrestad、Sophia Lin、Joshua Chandra和Sruti S. Vadde。

这项工作得到了脑与行为研究基金会、亲缘基金会、阿诺德和梅布尔·贝克曼基金会、美国国家卫生研究院、美国国家科学基金会和布恩家族基金会的资助。

艾丹今年夏天也在马来西亚留学，他很享受这次前往新大陆并与来自不同文化背景的人交流的机会。他参加了以心理健康为主题的课程，并游览了吉隆坡，练习了太极。他认为，全球学习对于挑战我们自身以不同方式解决问题至关重要，同时也在努力改善每个人的福祉。

我们将继续欢迎世界来到加州大学戴维斯分校，并将加州大学戴维斯分校带到世界。思想交流和学习新文化——所有这些都源于成为全球校园的一部分——比以往任何时候都更加重要。